La recherche clinique

• la mesure de la qualité de vie des patients,
• les essais thérapeutiques avec les nouveaux médicaments, notamment pour le traitement des épistaxis.

La recherche clinique s’organise au plan national et international. La liste complète des projets de recherche au niveau européen peut être trouvée sur le site d’Orphanet. Voici quelques exemples. Plus de détails sont disponibles dans l’espace adhérents ici.

Vous trouverez ci-dessous une vidéo réalisée par l’association italienne HHT Onilde Carini, qui parle des essais cliniques à travers le parcours d’Anna, atteinte de la mRO. Elle est en italien sous-titrée anglais.

Mesure de la qualité de vie des patients

Elaboration d’une échelle de qualité de vie dans la MRO (Dr S. Fourdrinoy, Lyon, 2016-2018)

Objectifs :

• Création d’un outil simple, en auto-passation
• Adapté aux signes spécifiques de la MRO, prenant en compte la dimension de la transmission et du vécu familial

Ce projet est cofinancé par l’AMRO.

Etude CONCERTO : Évaluation des complications obstétricales et néonatales dans la MRO (Laure Delagrange, Lyon, 2018-2019)

Méthodologie : Etude descriptive rétrospective sur les complications obstétricales et néonatales chez les patientes atteintes de la MRO par un questionnaire ciblé. 380 femmes participent à cette étude du centre de référence de Lyon, ce qui représente environ 800 grossesses.

Statut : Le dossier a été déposé en juillet 2018 au Comité de Protection des Personnes (CPP). Dès leur accord, le questionnaire sera envoyé aux personnes concernées. L’analyse des données est prévue pour le second semestre 2019.

Etude de l’efficacité de la télémédecine dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Rendu-Osler (ETARO) : EwenLife (Bordeaux) Ce projet est cofinancé par l’AMRO. Projet annulé début 2020 sur les volets qui relèvent de la télémédecine stricto sensu.

Essais thérapeutiques

Pour que les essais thérapeutiques soient fiables et que l’efficacité du médicament soit reconnue, ceux-ci doivent être randomisé et contre placebo. C’est-à-dire qu’une partie des sujets va recevoir le médicament et que l’autre va recevoir un placebo. Le tirage au sort se fait par ordinateur. Le médecin qui suit les patients lors de l’essai ne connait pas toujours cette répartition. 

Les essais terminés en 2020

Etude METAFORE : Efficacité du Bevacizumab IV (Avastin®) en intraveineux dans les formes hépatiques graves de la MRO (Dr Dupuis-Girod, Lyon, 2009-2012)

Le Bevacizumab est un anticorps dirigé contre le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire. C’est un inhibiteur de l’angiogenèse, qui ralentit la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins.

Le critère de jugement principal de l’étude était la diminution de l’index cardiaque en rapport avec l’atteinte hépatique après 3-6 mois de traitement. Les résultats sur l’index cardiaque ont été très positifs. . Il en va de même pour la vitesse de la circulation sanguine au niveau du foie. Ce projet a été cofinancé par l’AMRO.

Etude ALEGORI: Efficacité du Bevacizumab IV (Avastin®) en spray nasal (Dr Dupuis-Girod, Lyon, 2015-2016)

Etude de Phase 2-3 (voir schéma ci-dessus sur le processus de mise en place des médicaments).

Cette étude a démontré que l’Avastin® en spray nasal suivant le protocole choisi n’était pas efficace pour la réduction des épistaxis, car son absorption par spray est probablement très modérée. Ce projet a été cofinancé par l’AMRO.

Etude TEMPO : Efficacité du Timolol en spray nasal pour le traitement des épistaxis (Dr Letievant et Dr Dupuis-Girod, Lyon, 2015-2017)

Etude de Phase 2-3.

Le Timolol est un bétabloquant commercialisé sous forme de collyre pour le traitement des glaucomes. Des propriétés anti-angiogéniques ont été mises en évidence pour le traitement des hémangiomes infantiles.

L’étude a été clôturée à la fin janvier 2018. Il a été observé un bonne tolérance et une bonne observance au cours de l’étude clinique ; 56 patients ont appliqué le spray sur la totalité de la période prévue par le protocole (2 pulvérisations par jour – 4 semaines). Malheureusement, cet essai a montré qu’il n’y a pas d’efficacité du timolol en spray nasal à la dose de 1 mg/jour pendant 28 jours sur les épistaxis.

Etude TACRO : Efficacité du Tacrolimus (Protopic 0,1%®) en pommade nasale pour le traitement des épistaxis

Etude de Phase 1-2, multicentrique (Lyon, Clermont-Ferrand, Montpellier) sur 48 patients.

Le Tacrolimus est un immunosuppresseur qui a un effet anti-angiogénique. Il a montré une amélioration des saignements chez les patients ayant eu une greffe de foie. Des essais in vitro ont montré des mécanismes d’action encourageants pour une utilisation dans la MRO. L’objectif de l’étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance de la pommade de Tacrolimus en administration nasale sur la durée des épistaxis. L’application de pommade (type vaseline) améliore les épistaxis de façon significative ! On souligne l’importance de l’humidification quotidienne du nez. L’amélioration des épistaxis dans le groupe ayant reçu la pommade avec le Tacrolimus est légèrement supérieure au groupe ayant reçu le placebo (60% versus 40%). Ces résultats sont à confirmer avec une étude clinique de plus grande ampleur.

Les essais en cours en 2020

Etude BABH : Efficacité du Bevacizumab IV (Avastin®) en intraveineux chez les patients avec des hémorragies sévères (nasales et digestives)

Etude de Phase 3, multicentrique (Lyon, Paris, Montpellier, Angers) sur 24 patients débutant avril 2017.

Le critère de jugement principal sera le nombre de transfusions sanguines avant et après le traitement.

Statut : 21 patients ont été inclus dans cet essai. 3 patients restent à trouver avant mars 2020.

Etude EPERO : Efficacité du Propanolol dans la prise en charge des épistaxis

L’objectif de cette étude, portée par le centre de compétences de Bordeaux, est de vérifier l’hypothèse de recherche suivante : le propranolol, béta-bloquant non cardio sélectif avec des propriétés anti-angiogéniques, pourrait réduire l’intensité et la fréquence des épistaxis de patients porteurs d’une maladie de RO.

Statut : A ce jour, le projet n’a pas encore démarré mais les premières inclusions sont prévues en mars 2020.

Ce projet est cofinancé par l’AMRO.

Etude EPICURE : Efficacité du Nintedanib par voie orale pour le traitement des épistaxis dans la MRO

Etude nationale de Phase 2, multicentrique (5-10 centres) randomisée en double insu contre placebo (ratio 1:1) sur 60 patients.

Le Nintedanib est un inhibiteur de tyrosine kinase. La tyrosine kinase joue un rôle dans la communication, le développement, la division et la croissance des cellules. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont donc un type de traitement par inhibiteur du facteur de croissance. On les utilise notamment dans le traitement des cancers. D’autres molécules inhibitrices de tyrosine kinase ont montré une efficacité dans la réduction
des saignements dans la MRO.

L’objectif est d’évaluer l’efficacité du traitement par Nintedanib sur la durée des épistaxis. Le traitement est jugé efficace si une diminution de 50% des saignements est observée.

Statut : Ce protocole est en phase de démarrage avec un début des inclusions en cours.

Etude observationnelle prospective de la population lymphocytaire T angiogénique chez les sujets atteints de la maladie de Rendu-Osler (TangRO): Dr Alexandre Guilhem (CHU Dijon)

Certaines observations laissent à penser que ces lymphocytes T angiogéniques pourraient constituer un marqueur permettant d’évaluer la progression de la maladie de Rendu-Osler. Cette recherche amont, portée par le Docteur Ghilem de Dijon a une visée de plus long terme. Un résultat positif de l’étude pourrait s’avérer important pour la prise en charge de la maladie. Le caractère prospectif du projet a induit les administrateurs de l’AMRO à le soutenir. L’utilisation des fonds se fera pour l’achat de réactifs, l’utilisation de la plateforme de cytométrie et le temps technicien.

L’objectif est de décrire les modifications quantitatives et/ou fonctionnelles des lymphocytes T angiogéniques au cours de la maladie de Rendu-Osler.

Statut : En février 2020 : l’inclusion des 40 patients  vient de se terminer, après une demande d’allongement de 12 mois. L’objectif d’inclusion dans le groupe témoin a été augmenté à 20 personnes, dont encore 4 à inclure. La fin des inclusions devrait avoir lieu courant mars 2020.

Ce projet est cofinancé par l’AMRO.

Caractérisation des cellules endothéliales de patients atteints de la maladie de Rendu-Osler afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques (CAERO) : S. Bailly (INSERM-GEA Grenoble) 

Les malades atteints de RO sont porteurs d’une mutation du gène ACVRL1 ou ENG. Les cellules endothéliales vasculaires des patients atteints de RO expriment donc 2 fois moins de récepteurs ALK1 ou de co-récepteur endogline fonctionnels à leur surface ce qui doit entraîner des effets sur les fonctions de ces cellules. Identifier ces différences par rapport à des cellules endothéliales saines permettra d’identifier de nouvelles fonctions ou de nouvelles cibles à visée thérapeutique.

L’objectif de ce projet vise à mieux caractériser les cellules endothéliales des patients atteints de la maladie de Rendu-Osler afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques.

Ce projet est cofinancé par l’AMRO.

Traiter la Maladie de Rendu-Osler-Weber via le repositionnement de molécules (Repos-RO) : F. Lebrin (INSERM-Pays-Bas- ESPCI Paris Tech)

Il s’agit de comparer l’efficacité de 3 classes de molécules, les iMids (pomalidomide, lénalidomide), les inhibiteurs de la voie de signalisation VEGF (inhibiteurs Pi3Kinase et itraconazol) et le tacrolimus sur leur capacité à normaliser/stabiliser les vaisseaux sanguins MRO, à prévenir l’apparition des malformations vasculaires et à promouvoir la régression des anomalies vasculaires sur les modèles pré-cliniques du laboratoire. Ces molécules présentent des propriétés anti-angiogéniques, de stabilisation des vaisseaux sanguins, anti-inflammatoires et/ou immuno-modulatrices. Un objectif important est de définir la dose minimale effective et de mieux comprendre les mécanismes d ‘action de ces molécules sur les malformations vasculaires de la MRO.

Ce projet est cofinancé par l’AMRO.

Etude de cohorte nationale des grossesses chez les patientes atteintes de maladies vasculaires graves : Dr Dupuis-Girod, Lyon, 2020

Pathologies concernées : Maladie de Marfan, Maladie de Rendu-Osler, Lymphœdème primaire, Malformations artério-veineuses superficielle.

Objectif principal :comparer l’incidence des complications obstétricales et néonatales pendant et après la grossesse (jusqu’à 12 mois) parmi les patientes présentant des anomalies vasculaires rares par rapport à un groupe de patientes suivies sans pathologie connue (groupe non exposé).

Plus d’informations sur les essais thérapeutiques sont disponibles sur l’espace adhérents. 

Si vous souhaitez prendre part à un essai thérapeutique, veuillez le signaler à votre médecin du centre de compétences de la MRO.